Un método de trabajo único, que ha supuesto un gran avance en la investigación básica del cáncer

Una mariposa contra el cáncer

El programa Sidrón representa las mutaciones tumorales del ADN con la forma de una polilla

15/08/2011 Susana D. Machargo, Oviedo, en La Voz de Asturias

En plena era de la imagen, con los forenses de televisión resolviendo crímenes gracias a aparatos que vomitan resultados en menos de una hora, cabría esperar que el Sidrón fuese una máquina con un diseño espectacular, futurista y llamativo. Sin embargo, el Sidrón es un algoritmo, que saltó a la fama cuando el equipo del bioquímico asturiano Carlos López Otín comenzó a participar en investigaciones genómicas sobre la leucemia linfática crónica. Se trata de un conjunto de instrucciones y reglas bien definidas, una especie de programa informático, que permite leer la secuencia de bases del genoma para detectar mutaciones o anomalías. Para el ojo del profano sólo la representación de los resultados en forma de mariposa cobra sentido.

El Sidrón es, por tanto, un método de trabajo, pero un método de trabajo único, que ha supuesto un gran avance en la investigación básica del cáncer. Aunque se creó para trabajar específicamente en la secuenciación de la leucemia linfática crónica, ya se utiliza para trabajar en otro tipo de tumores y para enfermedades de tipo hereditario, como el envejecimiento acelerado.

La criatura es obra de Xose Antón Puente y Víctor Quesada, dos de los científicos del grupo. Quesada es bioquímico del Instituto Universitario Oncológico del Principado de Asturias (IUOPA) y Puente es profesor titular de Bioquímica en la Universidad de Oviedo. Víctor Quesada fue el brazo ejecutor, pero ambos, de forma autodidacta, diseñaron un algoritmo del que apenas hay ejemplos en otras partes del mundo.

Pasos de gigante Secuenciar el genoma de una persona o de un tumor ya es una tarea casi rutinaria. Algo que hace una década fue un hito para la ciencia es ahora la actividad diaria de miles de científicos. El reto es reducir costes y analizar la información que se recibe de forma más rápida y precisa posible. El objetivo final acerca, más que nunca, la investigación de la ciencia básica a la aplicada: que todo paciente tenga la secuencia completa de su genoma por sólo 1.000 euros. Aunque parece una inversión muy grande, Puente y Quesada recuerdan que muchas pruebas diagnósticas son más caras y que la secuenciación podrá ayudar a prevenir futuras enfermedades y permitirá usar tratamientos más efectivos. No es ciencia ficción. Se llama medicina personalizada, mejorará la calidad de vida y reducirá los costes.

Nuevamente, se puede recurrir al mundo de la imagen para explicar en qué consiste la aportación del Sidrón en todo este proceso. Hace más de un siglo, cuando se revelaron las primeras fotografías, las copias tenían mala resolución y estaban muy granuladas. Era muy difícil distinguir imágenes, detalles y rostros. Pues algo similar le sucedía a este equipo cuando trataba de descifrar el genoma de la leucemia linfática crónica. Cuando ya tenían toda la información había que interpretarla y encontrar qué letras del genoma del tumor eran distintas de las presentes en el genoma de las células sanas del mismo paciente. Había mucha información y alguna muy difusa y era difícil distinguir si un cambio era una mutación real o un error de enfoque. El algoritmo del Sidrón clarificó esos claroscuros y además sirvió para acelerar el trabajo.

Lo que hace el Sidrón es comparar, ver las diferencias entre una secuencia de un genoma de un tumor sin ninguna alteración y un genoma normal, para ver qué mutaciones tiene -en el caso de la leucemia linfática crónica se encontraron 1.000-- y de esas mutaciones cuáles son importantes y cuáles no. En el lenguaje que usan en el laboratorio son mutaciones genéticas conductoras o mutaciones genéticas pasajeras. Las primeras son cruciales para el crecimiento del tumor. Las segundas, no. El 99% del total de las variaciones que encuentran no afectan al proceso tumoral. Sólo hay algunas pocas importantes, porque generan la enfermedad o porque permiten la formación de metástasis.

Las cifras que manejan sirven para comprender mejor la complejidad del trabajo. “Preparas el ADN, lo metes en un aparato de secuenciación y obtienes mil millones de secuencias del genoma del tumor y mil millones de secuencias del genoma de células sanas”, explica Xose Puente. Pero luego hay que comparar, ver los resultados e interpretarlos. Cada posición del genoma se lee de media 30 veces. Es como sacar 30 fotografías distintas para ver si hay un cambio.

El vuelo de la mariposa Para el ojo inexperto la secuenciación del ADN y la lectura que de ella realiza el Sidrón es una amalgama indescifrable. Víctor Quesada es consciente de esta barrera y ha traducido los resultados a un gráfico, con el que trata de aclarar al profano cuáles son los parámetros que maneja. La forma de una mariposa con cuatro colores permite clasificar los cambios. La parte roja es una mutación en el genoma del tumor, que representa los cambios que hacen que las células de nuestro organismo puedan dividirse sin control y se conviertan en tumorales. La parte verde y azul son bases del genoma iguales en las células sana y en las tumorales. Y la parte negra muestra regiones del genoma que perdió el tumor y que puede n contener genes supresores tumorales, que protegen a las células de transformarse en tumorales.

Dentro de la parte roja, es decir dentro de las mutaciones, se sigue trabajando, porque algunas de ellas tienen la clave de por qué una célula sana se ha transformado en tumoral. Cada alteración se analiza en cientos de pacientes para ver si la comparte con otros enfermos de la leucemia linfática crónica. Así, una de las mutaciones identificadas por el equipo de la Universidad de Oviedo en el gen denominado NOTCH1 aparece en un 12% de los casos estudiados de esta enfermedad.

Xose Antón Puente y Víctor Quesada aprovechan esta explicación para volver al terreno de la ciencia aplicada. Saber que un paciente tiene esta mutación en NOTCH1 sirve para que el médico sepa desde el primer momento a qué se enfrenta y pueda decidir el tratamiento más ajustado al paciente, porque sabe a priori cómo va a evolucionar. De hecho, los investigadores del Hospital Clinic de Barcelona han encontrado que los pacientes cuyo tumor tiene mutado el NOTCH1 tienen una evolución más agresiva de la enfermedad y están desarrollando fármacos que bloqueen específicamente ese gen. Nuevamente, aparecen los principios de la medicina personalizada.

En el caso concreto de la investigación de la leucemia linfática crónica, ya han secuenciado el genoma de más de 100 pacientes. El objetivo para los tres próximos años es llegar a 500, para que los resultados sean concluyentes y se identifiquen la mayor parte de las mutaciones que causan la leucemia linfática crónica, que es la más frecuente.

La ciencia evoluciona a tal velocidad que ni Puente ni Quesada son capaces de hacer planes de futuro. La secuenciación del genoma humano, hace una década, fue un hito, pero ahora ya ha quedado muy atrás. Puente muestra un disco duro: “Un genoma ocupa 250 gigas, entra en un disco duro como éste”. Sin embargo, en uno de los pasillos del Departamento de Bioquímica, en el campus del Cristo, sigue luciendo un gigantesco póster, colgado por Carlos López Otín, que muestra el primer mapa del genoma humano, una representación que, según los expertos, ya está superada y es rudimentaria. Las chinchetas que salpican el papel (tal y como muestra la fotografía que ilustra esta información) marcan las contribuciones realizadas desde entonces por el equipo.

“Tenemos que saber qué gen está modificado para empezar a soñar con el desarrollo de fármacos y métodos de diagnóstico específicos”, comenta Puente. La ciencia está, por tanto, en el camino y los científicos asturianos lo están recorriendo a una velocidad vertiginosa. Víctor Quesada augura que en sólo unos años “bajará el coste de la secuenciación, se optimizará la información que se extrae y se aplicará en la práctica clínica a diario”.

El Sidrón, la cueva con restos neandertales que aporta información sobre el origen de los asturianos, puede ser clave, también, para descifrar el futuro.